Od 1869 pracował dla międzynarodowej firmy Goupil & Cie, zajmującej się handlem sztuką, początkowo w Hadze, od 1873 w Londynie, 1874 i 1875-76 w Paryżu. W 1877 postanowił zostać pastorem, 1878-79 pracował jako świecki kaznodzieja w belgijskim zagłębiu węglowym Borinage, tam powstały pierwsze rysunkowe prace artysty przedstawiające sceny z życia górników. W 1880 podjął na krótko studia artystyczne w Brukseli, następnie przebywał w Hadze (studia u A. Mauve) i Nuenen. Tematów do swych pierwszych studiów malarskich szukał w widokach z okna, scenach ulicznych z dzielnic biedoty (Kobiety niosące węgiel 1882); malował też portrety chłopów i sceny z ich życia (kilka wersji Jedzących ziemniaki). W tych ciemnych obrazach o zgaszonej kolorystyce uwidoczniły się wpływy rodzajowego malarstwa holenderskiego XVII w. Pod koniec 1885 osiedlił się w Antwerpii, gdzie zainteresował się drzeworytem japońskim; krótko studiował w École des Beaux-Arts, lecz rzucił studia, zniechęcony akademickim nauczaniem. W 1886 zamieszkał u brata, Theo w Paryżu, gdzie nawiązał znajomości z młodymi malarzami, wśród których byli: P. Gauguin, H. de Toulouse-Lautrec, E. Bernard, C. Pissarro i zetknął się z malarstwem impresjonistów. Pod ich wpływem odrzucił ciemną paletę; tonacja jego obrazów rozświetliła się, a ślady pędzla stały się bardziej widoczne, regularne, faktura zbliżyła się do pointylistycznej. Malował sceny z życia miasta, jego kawiarni i bulwarów, plenery nad Sekwaną, liczne autoportrety (Autoportret przy sztalugach 1888). Pod wpływem drzeworytów japońskich jego obrazy wzbogaciły się o giętkie, mocne kontury (Ojciec Tanguy 1887-88). W 1888 wyjechał do Arles. Tam, pod wpływem ostrego światła, intensywnych barw i bujnej przyrody, ostatecznie ukształtował swój styl i rozpoczął okres nieprzerwanej aktywności artystycznej; tworzył widoki Arles (Most w Arles, Dom van Gogha w Arles) sceny z życia miejskiego (Nocna kawiarnia w Arles), portrety (Portret listonosza Roulin, Arlezjanka, La Berceuse). Jego sztuka osiągnęła wielką prostotę, a zarazem wielką siłę wyrazu; głównym środkiem ekspresji stała się intensywna barwa, odzwierciedlająca stany ducha artysty, a także deformacja kształtów, żywiołowy sposób malowania z widocznymi śladami pędzla; obrazy nie były pozbawione znaczeń symbolicznych (Słoneczniki).